Niewydolność żylna, czyli ogień, który trawi cię od środka

*Materiał powstał we współpracy z Prof. CMKP dr hab. n. med. Łukasz Paluch.

Postanowiłem napisać ten artykuł jako odpowiedź na głosy części moich pacjentów, którzy chcieliby bardziej pogłębionych materiałów na temat niewydolności żylnej.

Wiem, że wiele osób obserwuje mnie od dawna, słucha moich treści i edukuje się samodzielnie. Wiem również, że wielu moim pacjentom zależy na dogłębnym zrozumieniu mechanizmów stojących za tą chorobą.

Wychodząc naprzeciw tym oczekiwaniom, postanowiłem tym razem przygotować artykuł nieco bardziej naukowy niż poprzednie i wejść głębiej w mechanizmy, które stoją za rozwojem niewydolności żylnej. Jest to zarazem tekst nieco bardziej wymagający, ale mam nadzieję, że pozwoli lepiej zrozumieć, co naprawdę dzieje się w naszych żyłach.

Jeżeli taka forma treści Ci odpowiada, zapraszam również do jej kontynuacji w postaci zamkniętego webinaru na platformie… Będziemy tam mogli porozmawiać o niewydolności żylnej jeszcze bardziej szczegółowo.

Oczywiście będę kontynuował również edukację w bardziej przystępnej formule.

Niewydolność żylna jest jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych w Polsce. Uważa się, że zaburzenia funkcji żył mogą dotykać nawet do 60% kobiet. Przez wiele lat traktowano ją jako problem estetyczny lub jako zwykłą „awarię” zastawek w żyłach. Obecnie wiemy, że jest to choroba o wiele bardziej złożona. U jej podstaw leży przewlekły stan zapalny, który tli się w ścianach naszych naczyń [1–3]. Aby świadomie leczyć niewydolność żylną i zapobiegać jej skutkom oraz wprowadzić odpowiednią profilaktykę , warto wiedzieć, jak ten stan zapalny powstaje, jakie objawy daje oraz w jaki sposób można go wygasić.

Czy niewydolność żylna to tylko problem zastawek?

To jedno z najczęstszych przekonań, z jakimi spotykamy się w gabinecie. Przez wiele lat uczono, że niewydolność żylna polega na tym, że zastawka w żyle przestaje się domykać, krew cofa się, a żyła się poszerza. Jest to obraz prawdziwy, ale niepełny. Nie tłumaczy on, dlaczego zastawka przestała działać. Nie tłumaczy również, dlaczego u wielu osób bez widocznych żylaków występuje ból, ani dlaczego po zabiegu choroba potrafi pojawić się w innym miejscu.

Badania prowadzone od ponad dwudziestu lat pokazują, że zastawka nie „zużywa się” sama z siebie. Zastawka zostaje zniszczona przez stan zapalny, który toczy się w ścianie żyły [1, 2]. Refluks, czyli cofanie się krwi, jest dopiero skutkiem tego procesu. Zmiana tego sposobu myślenia ma ogromne znaczenie praktyczne, ponieważ zmienia sposób leczenia.

Reasumując – niewydolność żylna jest chorobą zapalną, a uszkodzenie zastawek jest jej następstwem, a nie przyczyną.

Od czego zaczyna się niewydolność żylna?

Wszystko zaczyna się od nadciśnienia żylnego. Długotrwałe stanie, praca siedząca, ciąża, nadwaga czy ucisk żyły przez tętnicę w miednicy lub w okolicy nerki powodują wzrost ciśnienia krwi w żyłach. Ściana żyły jest przystosowana do spokojnego, jednokierunkowego przepływu krwi. Gdy ciśnienie rośnie, a krew zaczyna się cofać lub płynąć w sposób zaburzony, wewnętrzna warstwa naczynia odbiera to jako sygnał alarmowy [1, 2].

Należy pamiętać, że każdy z nas ma inną odporność ścian naczyń na takie przeciążenia. Podatność żył na rozciąganie jest w dużej mierze dziedziczna. W badaniu obejmującym blisko pół miliona osób wykazano trzydzieści nowych miejsc w genach, które wiążą się z powstawaniem żylaków [4]. W ścianie żylaków stwierdza się zaburzony stosunek kolagenu typu I do typu III, co tłumaczy jej nadmierną rozciągliwość [5]. Skrajnym przykładem są osoby z zespołem Ehlersa-Danlosa, u których wrodzony defekt kolagenu sprawia, że żyły rozciągają się pod ciśnieniem, które u innych nie wywołałoby żadnych zmian [6]. Dlatego u jednej osoby niewydolność żylna pojawia się już po dwudziestym roku życia, u drugiej po sześćdziesiątym, a u trzeciej nigdy. Choroba jest wynikiem połączenia trzech elementów: ciśnienia, podatności ściany naczynia oraz czasu.

Co to jest glikokaliks i dlaczego jest tak ważny?

Wnętrze każdego naczynia wyścielone jest bardzo cienką warstwą, zwaną glikokaliksem. Jest to warstwa cukrów i białek o grubości ułamka tysięcznej części milimetra. Pełni ona kilka bardzo ważnych funkcji. Odbiera informacje o przepływie krwi. Chroni ścianę naczynia przed przyleganiem białych krwinek. Reguluje produkcję tlenku azotu, który utrzymuje naczynie w spokoju [7, 8].

Glikokaliks można porównać do farby na elewacji budynku. Dopóki farba jest nienaruszona, deszcz po niej spływa i nic się nie dzieje. Gdy farba pęknie w jednym miejscu, woda wnika w mur, tynk odpada, a każdy kolejny deszcz powiększa szkody.

Nadciśnienie żylne, niedotlenienie i zastój krwi uruchamiają enzymy, które niszczą glikokaliks [8, 9]. Pod nim odsłaniają się cząsteczki, do których mogą przyczepiać się białe krwinki. Produkcja tlenku azotu spada. Ściana naczynia staje się przepuszczalna. W tym momencie naczynie, które przez lata było gładkie i obojętne dla układu odpornościowego, zaczyna go przyciągać [3, 9].

Jak powstaje stan zapalny w ścianie żyły?

Po uszkodzeniu glikokaliksu białe krwinki, przede wszystkim neutrofile i monocyty, zaczynają przylegać do ściany żyły i wnikać do jej wnętrza. Tam wydzielają enzymy trawiące tkanki, substancje zapalne (cytokiny) oraz wolne rodniki [1, 3, 10]. Enzymy te, zwane metaloproteinazami, niszczą kolagen i elastynę, czyli włókna odpowiadające za wytrzymałość i sprężystość naczynia. Osłabiają również zdolność ściany żyły do skurczu. Żyła staje się wiotka i podatna na rozciąganie [2, 10].

Najbardziej narażonym miejscem jest zastawka. Jej płatki znajdują się w obszarze najbardziej zaburzonego przepływu, dlatego białe krwinki osiadają na nich najchętniej. W badaniach doświadczalnych już po kilku dniach podwyższonego ciśnienia żylnego w płatkach zastawek pojawiały się nacieki zapalne, a po kilku tygodniach płatki były skrócone, zwłókniałe i niedomykalne [11, 12]. U ludzi w płatkach niewydolnych zastawek stwierdza się komórki zapalne, a ich liczba rośnie wraz ze stopniem uszkodzenia [13].

Dlaczego niewydolność żylna postępuje?

Uszkodzona zastawka nie zatrzymuje krwi. Krew cofa się i podnosi ciśnienie w odcinku żyły położonym niżej. Tam dochodzi do uszkodzenia kolejnego fragmentu glikokaliksu, wniknięcia kolejnych białych krwinek i zniszczenia kolejnej zastawki. W ten sposób tworzy się samonapędzająca się spirala. Ciśnienie wywołuje stan zapalny, stan zapalny wywołuje refluks, a refluks podnosi ciśnienie [1, 3]. Właśnie dlatego choroba postępuje i dlatego samo łagodzenie objawów nie jest w stanie jej zatrzymać.

Podwyższone ciśnienie przenosi się również na najmniejsze naczynia, czyli naczynia włosowate. Już w 1988 roku wykazano, że u osób z zastojem żylnym białe krwinki zatrzymują się w mikrokrążeniu [14, 15]. Zjawisko to nazwano pułapką leukocytarną. Uwięzione białe krwinki uszkadzają ściany naczyń włosowatych, powodują obrzęk i odkładanie się fibryny wokół naczyń. W skrajnych przypadkach prowadzi to do stwardnienia skóry i owrzodzeń na goleniach [1, 15].

Mechanizm ten opisano dla nóg, ponieważ tam najłatwiej go zbadać. Nie ma jednak żadnego powodu, aby ograniczał się tylko do kończyn dolnych. Te same naczynia włosowate, ten sam zastój i te same białe krwinki znajdują się w miednicy, w jamie brzusznej i w ścianie jelit. Jest to na razie hipoteza, która wymaga potwierdzenia w badaniach, ale wynika ona bezpośrednio z fizjologii.

Czy stan zapalny dotyczy tylko żył nóg?

Nie. Do rozwoju choroby potrzebne są tylko dwa elementy: podatna ściana naczynia i podwyższone ciśnienie. Oba te elementy występują nie tylko w nogach. Ten sam proces może tlić się w żyłach jajnikowych, w splotach żylnych wokół macicy, w żyłach wokół cewki moczowej, w splocie odbytniczym, a u mężczyzn w żyle nasiennej. Nie są to osobne choroby. Jest to ta sama choroba, która występuje w różnych miejscach jednego, połączonego układu żylnego [16].

Należy pamiętać, że układ żylny to jedno wielkie, ciągłe naczynie. Ciśnienie przenosi się z jednego odcinka na drugi. Cofanie się krwi w żyłach miednicy zasila żylaki na udach i w okolicy krocza. Ucisk żyły nerkowej lewej obciąża jajnik i miednicę. Międzynarodowa klasyfikacja SVP z 2021 roku powstała właśnie po to, aby łączyć każdy objaw z jego źródłem hemodynamicznym, a nie tylko z miejscem, w którym widać żylaka [16]. U jednej pacjentki stan zapalny może płonąć w jednym naczyniu, a tlić się w kilku innych. Leczenie jednego odcinka bez oceny całego układu przypomina gaszenie jednego pokoju w płonącym budynku. Dlatego tak ważne jest, aby badanie usg Doppler obejmowało nie tylko nogi, ale również miednicę.

Dlaczego niewydolność żylna boli?

Ból w niewydolności żylnej nie zależy od wielkości żylaków. Pacjentka bez widocznych żylaków może odczuwać silniejszy ból niż pacjent z dużymi, widocznymi zmianami. Przez wiele lat było to dla lekarzy niezrozumiałe. Obecnie wiemy, że ból nie powstaje w wyniku rozciągnięcia ściany żyły. Ból jest wywoływany przez substancje zapalne, takie jak bradykinina, prostaglandyny czy histamina, które drażnią zakończenia nerwowe znajdujące się wokół naczynia [17, 18]. Boli więc nie ta żyła, która jest najszersza, lecz ta, w której stan zapalny jest najbardziej nasilony.

Z tego wynika bardzo ważny wniosek. Średnica naczynia opisana w badaniu usg lub w rezonansie nie jest miarą choroby. Żyła jajnikowa o średnicy 6 mm z aktywnym stanem zapalnym może boleć bardziej niż żyła o średnicy 10 mm, w której proces zapalny się wypalił. Korelacja między średnicą żył miednicznych a nasileniem bólu jest w badaniach słaba, a progi średnicy mają ograniczoną wartość diagnostyczną [16, 19]. Opis „żyły jajnikowe poszerzone do 8 mm” mówi nam, gdzie może toczyć się stan zapalny. Nie mówi, czy się toczy, zwiksza jednak prawdopodobieństwo że to właśnie tu jest problem . Dlatego ocena flebologiczna nie może opierać się wyłącznie na wymiarach naczyń.

Jakie objawy daje niewydolność żylna miednicy?

Objawy niewydolności żylnej miednicy są bardzo różnorodne i często mylone z chorobami ginekologicznymi, urologicznymi czy jelitowymi. Do najczęstszych należą [16, 19, 20]:

• tępy, niecykliczny ból podbrzusza, który nasila się w ciągu dnia,
• bolesność przy badaniu palpacyjnym oraz tkliwość przydatków, mimo prawidłowego wyniku badania ginekologicznego,
• ból podczas stosunku oraz, co bardzo charakterystyczne, ból utrzymujący się po stosunku,
• wzmożone napięcie mięśni dna miednicy, które jest odruchową reakcją obronną na ból płynący z naczyń [21].

Osobną grupę stanowią nawracające infekcje i podrażnienia dróg moczowych oraz narządów płciowych. Wiele pacjentek skarży się na powtarzające się zapalenia pęcherza, w których posiew moczu jest ujemny, na pieczenie przy oddawaniu moczu oraz na nawracające dolegliwości sromowo-pochwowe. Dolegliwości te wracają mimo prawidłowego leczenia, a słabną lub ustępują po wygaszeniu zastoju żylnego. Przyczyną jest przewlekły zastój w splotach żylnych wokół cewki moczowej, pęcherza i pochwy. Powoduje on obrzęk tkanek, niedotlenienie oraz zaburzenie mikrokrążenia i odpływu chłonki. W takich warunkach bariera ochronna błon śluzowych i miejscowa odporność działają gorzej, a skład flory bakteryjnej ulega zaburzeniu. Dokładnie ten sam mechanizm znamy ze zmian skórnych na goleniach w zaawansowanej niewydolności żylnej [1, 15]. Związek ten wynika z wieloletnich obserwacji klinicznych, a badania, które określiłyby go liczbowo, są jeszcze przed nami.

Dlaczego ból nasila się po stosunku, po wysiłku i pod koniec dnia?

Skoro ciśnienie jest iskrą, która rozpala stan zapalny, to każdy wzrost ciśnienia w niewydolnym naczyniu uruchamia go na nowo. Dlatego ból w niewydolności żylnej miednicy ma bardzo charakterystyczny rytm dobowy [16, 19, 20]. Rano jest najmniejszy. Po długim staniu lub siedzeniu narasta. Po wysiłku fizycznym się nasila. Po orgazmie pojawia się ból, ponieważ orgazm powoduje gwałtowny wzrost przepływu krwi i rozszerzenie naczyń miednicy, a niewydolne żyły nie są w stanie tej krwi odprowadzić. Wieczorem ból osiąga szczyt. Po położeniu się przychodzi ulga, ponieważ spada ciśnienie, a wraz z nim bodziec zapalny. W okresie przedmiesiączkowym dolegliwości są zwykle silniejsze.

Taki rytm objawów jest najlepszym dowodem na to, że mamy do czynienia z chorobą zależną od ciśnienia i stanu zapalnego. Budowa naczynia nie zmienia się w ciągu doby. Ciśnienie i stan zapalny zmieniają się z godziny na godzinę.

Czy stan zapalny w żyłach wpływa na cały organizm?

Medycyna ostatnich lat coraz więcej uwagi poświęca tak zwanemu przewlekłemu zapaleniu o niskim nasileniu. Jest to stan zapalny, który przebiega bez gorączki i bez ostrego bólu, ale trwa latami. Uważa się, że leży on u podstaw chorób serca, cukrzycy, chorób neurodegeneracyjnych oraz części nowotworów [22]. Narastające z wiekiem tło zapalne przyspiesza starzenie się tkanek i wyczerpuje układ odpornościowy [23]. Wykazano również jego związek z depresją, przewlekłym zmęczeniem i pogorszeniem pamięci [24].

U osób z niewydolnością żylną stwierdza się we krwi podwyższone stężenia markerów stanu zapalnego, między innymi interleukiny 6, metaloproteinaz oraz cząsteczek świadczących o uszkodzeniu śródbłonka [25, 26]. Nie oznacza to oczywiście , że niewydolność żylna jest przyczyną wszystkich tych chorób. Oznacza natomiast, że niewydolna żyła jest jednym z ognisk, które stale podtrzymują stan zapalny w organizmie, podobnie jak tkanka tłuszczowa brzuszna, chore dziąsła czy zaburzona flora jelitowa [22]. Każde takie ognisko dokłada się do ogólnego obciążenia zapalnego, jakie nasze ciało niesie przez lata. Wygaszając ognisko w żyłach, zmniejszamy to obciążenie i zmniejszamy tlący się w naszym organizmie stan zapalny..

Jak leczy się niewydolność żylną, jeżeli jest chorobą zapalną?

Jeżeli przyjmiemy, że niewydolność żylna jest chorobą zapalną, to celem leczenia przestaje być samo usunięcie żylaka lub zmniejszenie bólu. Celem staje się przerwanie całej spirali: ciśnienie – stan zapalny – refluks. Można to osiągnąć na trzech poziomach. Z mojego doświadczenia wynika, że trwały efekt dają dopiero wszystkie trzy poziomy zastosowane razem.

Poziom pierwszy – usunięcie ogniska

Leczenie zabiegowe, czyli ablacja termiczna, skleroterapia lub embolizacja żył jajnikowych i miednicznych, polega na fizycznym usunięciu niewydolnego naczynia [16, 19, 27]. Usuwamy w ten sposób źródło refluksu i najbardziej aktywne ognisko zapalne. Można to porównać do chirurgicznego opróżnienia ropnia. Jest to najszybszy i najskuteczniejszy sposób postępowania tam, gdzie stan zapalny jest zlokalizowany w konkretnym naczyniu. Należy jednak pamiętać, że zabieg nie usuwa skłonności do choroby i nie działa na naczynia, w których proces dopiero się rozpoczyna.

Poziom drugi – wygaszanie stanu zapalnego

Podstawą leczenia farmakologicznego są substancje flebotropowe. Najlepiej przebadaną z nich jest mikronizowana frakcja flawonoidowa, czyli diosmina z hesperydyną. Działa ona dokładnie w miejscu, w którym zaczyna się choroba. Hamuje przyleganie białych krwinek do ściany naczynia, zmniejsza aktywność enzymów niszczących tkanki i uszczelnia mikrokrążenie [11, 29]. Meta-analiza badań z randomizacją potwierdza, że zmniejsza ból, obrzęk i uczucie ciężkości nóg [28]. W niewydolności żylnej miednicy jej skuteczność wykazano w badaniach obserwacyjnych [31]. Kolejną substancją jest sulodeksyd, który odbudowuje uszkodzony glikokaliks i zmniejsza przepuszczalność naczyń [30], czyli wracając do porównania, maluje elewację na nowo.

Bardzo ważną rolę odgrywają kwasy omega-3, a szczególnie jeden z nich – kwas eikozapentaenowy, w skrócie EPA. Należy wiedzieć, że nie wszystkie kwasy omega-3 działają tak samo. EPA jest substancją, z której organizm produkuje resolwiny. Są to cząsteczki, które nie tylko hamują stan zapalny, ale aktywnie go kończą. Zatrzymują napływ białych krwinek, uruchamiają sprzątanie uszkodzonych komórek i przywracają spokój śródbłonkowi [32, 33]. W dużym badaniu kardiologicznym wykazano, że czyste EPA w dawce 4 g dziennie zmniejszało liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych o jedną czwartą [34], podczas gdy mieszanka EPA z DHA w badaniu o podobnej konstrukcji nie dawała żadnego efektu [35]. W leczeniu depresji skuteczne okazały się wyłącznie preparaty z przewagą EPA [36]. W niewydolności żylnej badań tego typu jeszcze nie ma. Mechanizm działania jest jednak bardzo dobrze poznany. Dlatego zalecana jest suplementacja EPA w dawce przeciwzapalnej, czyli 1,5–3 g dziennie, a nie zwykłego oleju rybiego w dawce podanej na opakowaniu.

Uzupełnieniem są celowane probiotyki. Zaburzona flora jelitowa jest jednym z uznanych źródeł stanu zapalnego w organizmie, a odpowiednio dobrane szczepy bakterii obniżają poziom białka C-reaktywnego, co potwierdza meta-analiza badań z randomizacją [37]. Ważne są również składniki, które budują mięśnie, ponieważ to mięśnie obniżają ciśnienie w żyłach. Należą do nich kreatyna [38], odpowiednia ilość białka w diecie [39] oraz witamina D [40]. Substancje te nie leczą samych żył. Wspierają natomiast trzeci poziom leczenia.

Poziom trzeci – obniżanie ciśnienia, czyli fizjoterapia całego ciała

Pompa mięśniowa jest jedynym naturalnym mechanizmem, który obniża ciśnienie w żyłach. Badanie z randomizacją wykazało, że regularne, nadzorowane ćwiczenia mięśni łydek poprawiają wydolność pompy mięśniowej u osób z niewydolnością żylną [41], a przegląd Cochrane potwierdza korzystny wpływ ćwiczeń na objawy choroby [42]. Ta sama zasada dotyczy miednicy. Mięśnie dna miednicy, przepona, mięśnie brzucha i mięśnie nóg działają jak jeden system pompujący. Badanie rezonansem magnetycznym wykazało, że przepona i dno miednicy poruszają się razem przy każdym oddechu i kaszlu [43]. Gdy ten system jest przewlekle napięty, osłabiony lub oddech jest nieprawidłowy, ciśnienie w jamie brzusznej i w miednicy rośnie, a zastój krwi się utrwala.

Dlatego fizjoterapia uroginekologiczna nie może ograniczać się do ćwiczenia samych mięśni dna miednicy. Prawidłowo prowadzona terapia obejmuje normalizację napięcia mięśni, naukę prawidłowego oddychania, poprawę ruchomości przepony oraz budowanie masy mięśniowej nóg i pośladków. To właśnie te mięśnie są narządem, który obniża ciśnienie żylne. W naszej praktyce ten poziom leczenia najczęściej decyduje o tym, czy efekt zabiegu utrzyma się po roku.

Co powinnam zrobić, jeżeli podejrzewam u siebie niewydolność żylną kończyn dolnych lub miednicy?

Jeżeli od dłuższego czasu odczuwasz ból podbrzusza, ból po stosunku, nawracające dolegliwości ze strony pęcherza mimo ujemnych posiewów lub bóle nasilające się pod koniec dnia, a badania ginekologiczne i urologiczne nie wykazały nieprawidłowości, koniecznie zgłoś się do flebologa. Lekarz wykona badanie usg Doppler żył miednicy i kończyn dolnych. Jest to badanie bezpieczne i bezbolesne. Pozwala ono ocenić, w których naczyniach krew się cofa i gdzie toczy się stan zapalny. Na tej podstawie możliwe jest dobranie leczenia obejmującego wszystkie trzy poziomy.

Niewydolność żylna nie jest chorobą estetyczną ani prostą awarią zastawek. Jest przewlekłym stanem zapalnym, który zaczyna się od nadciśnienia żylnego, niszczy zastawki, przeciąża mikrokrążenie i powoduje ból w nogach, w miednicy, po stosunku i po całym dniu na nogach. Skuteczne leczenie polega na usunięciu ogniska, wygaszeniu stanu zapalnego i obniżeniu ciśnienia. Wszystko inne jest jedynie leczeniem dymu.

---

Artykuł ma charakter edukacyjny i nie zastępuje konsultacji lekarskiej. Decyzje dotyczące leczenia, w tym stosowania leków i suplementów, należy podejmować z lekarzem prowadzącym.

Piśmiennictwo

1. Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW, Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous disease. N Engl J Med. 2006;355(5):488-98.
2. Raffetto JD, Khalil RA. Mechanisms of varicose vein formation: valve dysfunction and wall dilation. Phlebology. 2008;23(2):85-98.
3. Castro-Ferreira R, Cardoso R, Leite-Moreira A, Mansilha A. The role of endothelial dysfunction and inflammation in chronic venous disease. Ann Vasc Surg. 2018;46:380-93.
4. Fukaya E, Flores AM, Lindholm D, Gustafsson S, Zanetti D, Ingelsson E, et al. Clinical and genetic determinants of varicose veins. Circulation. 2018;138(25):2869-80.
5. Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Badier-Commander C, Kern P, Fabiani JN, Verbeuren TJ, et al. Imbalance in the synthesis of collagen type I and collagen type III in smooth muscle cells derived from human varicose veins. J Vasc Res. 2001;38(6):560-8.
6. Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26.
7. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, oude Egbrink MG. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007;454(3):345-59.
8. Lipowsky HH. The endothelial glycocalyx as a barrier to leukocyte adhesion and its mediation by extracellular proteases. Ann Biomed Eng. 2012;40(4):840-8.
9. Ligi D, Croce L, Mannello F. Chronic venous disorders: the dangerous, the good, and the diverse. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2544.
10. Raffetto JD, Mannello F. Pathophysiology of chronic venous disease. Int Angiol. 2014;33(3):212-21.
11. Takase S, Pascarella L, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2004;28(5):484-93.
12. Takase S, Pascarella L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. Hypertension-induced venous valve remodeling. J Vasc Surg. 2004;39(6):1329-34.
13. Ono T, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW, Takase S. Monocyte infiltration into venous valves. J Vasc Surg. 1998;27(1):158-66.
14. Coleridge Smith PD, Thomas P, Scurr JH, Dormandy JA. Causes of venous ulceration: a new hypothesis. Br Med J (Clin Res Ed). 1988;296(6638):1726-7.
15. Thomas PR, Nash GB, Dormandy JA. White cell accumulation in dependent legs of patients with venous hypertension: a possible mechanism for trophic changes in the skin. Br Med J (Clin Res Ed). 1988;296(6638):1693-5.
16. Meissner MH, Khilnani NM, Labropoulos N, Gasparis AP, Gibson K, Greiner M, et al. The Symptoms-Varices-Pathophysiology classification of pelvic venous disorders: a report of the American Vein & Lymphatic Society International Working Group on Pelvic Venous Disorders. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021;9(3):568-84.
17. Danziger N. Pathophysiology of pain in venous disease. J Mal Vasc. 2007;32(1):1-7.
18. Vital A, Carles D, Serise JM, Boisseau MR. Evidence for unmyelinated C fibres and inflammatory cells in human varicose saphenous vein. Int J Angiol. 2010;19(2):e73-7.
19. Champaneria R, Shah L, Moss J, Gupta JK, Birch J, Middleton LJ, et al. The relationship between pelvic vein incompetence and chronic pelvic pain in women: systematic reviews of diagnosis and treatment effectiveness. Health Technol Assess. 2016;20(5):1-108.
20. Beard RW, Reginald PW, Wadsworth J. Clinical features of women with chronic lower abdominal pain and pelvic congestion. Br J Obstet Gynaecol. 1988;95(2):153-61.
21. Gyang A, Hartman M, Lamvu G. Musculoskeletal causes of chronic pelvic pain: what a gynecologist should know. Obstet Gynecol. 2013;121(3):645-50.
22. Furman D, Campisi J, Verdin E, Carrera-Bastos P, Targ S, Franceschi C, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822-32.
23. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576-90.
24. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):22-34.
25. Saharay M, Shields DA, Porter JB, Scurr JH, Coleridge Smith PD. Leukocyte activity in the microcirculation of the leg in patients with chronic venous disease. J Vasc Surg. 1997;26(2):265-73.
26. Yasim A, Kilinc M, Aral M, Oksuz H, Kabalci M, Eroglu E, et al. Serum concentration of procoagulant, endothelial and oxidative stress markers in early primary varicose veins. Phlebology. 2008;23(1):15-20.
27. Gloviczki P, Lawrence PF, Wasan SM, Meissner MH, Almeida J, Brown KR, et al. The 2022 Society for Vascular Surgery, American Venous Forum, and American Vein and Lymphatic Society clinical practice guidelines for the management of varicose veins of the lower extremities. Part I. Duplex scanning and treatment of superficial truncal reflux. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2023;11(2):231-61.
28. Kakkos SK, Nicolaides AN. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon®) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. Int Angiol. 2018;37(2):143-54.
29. Nicolaides A, Kakkos S, Baekgaard N, Comerota A, de Maeseneer M, Eklof B, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Part I. Int Angiol. 2018;37(3):181-254.
30. Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Holleman F, et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(12):2646-55.
31. Gavrilov SG, Moskalenko YP, Karalkin AV. Effectiveness and safety of micronized purified flavonoid fraction for the treatment of concomitant varicose veins of the pelvis and lower extremities. Curr Med Res Opin. 2019;35(6):1019-26.
32. Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature. 2014;510(7503):92-101.
33. Mason RP, Libby P, Bhatt DL. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5):1135-47.
34. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.
35. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268-80.
36. Sublette ME, Ellis SP, Geant AL, Mann JJ. Meta-analysis of the effects of eicosapentaenoic acid (EPA) in clinical trials in depression. J Clin Psychiatry. 2011;72(12):1577-84.
37. Mazidi M, Rezaie P, Ferns GA, Vatanparast H. Impact of probiotic administration on serum C-reactive protein concentrations: systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Nutrients. 2017;9(1):20.
38. Kreider RB, Kalman DS, Antonio J, Ziegenfuss TN, Wildman R, Collins R, et al. International Society of Sports Nutrition position stand: safety and efficacy of creatine supplementation in exercise, sport, and medicine. J Int Soc Sports Nutr. 2017;14:18.
39. Bauer J, Biolo G, Cederholm T, Cesari M, Cruz-Jentoft AJ, Morley JE, et al. Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE Study Group. J Am Med Dir Assoc. 2013;14(8):542-59.
40. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30.
41. Padberg FT Jr, Johnston MV, Sisto SA. Structured exercise improves calf muscle pump function in chronic venous insufficiency: a randomized trial. J Vasc Surg. 2004;39(1):79-87.
42. Araujo DN, Ribeiro CT, Maciel AC, Bruno SS, Fregonezi GA, Dias FA. Physical exercise for the treatment of non-ulcerated chronic venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD010637.
43. Talasz H, Kremser C, Kofler M, Kalchschmid E, Lechleitner M, Rudisch A. Phase-locked parallel movement of diaphragm and pelvic floor during breathing and coughing — a dynamic MRI investigation in healthy females. Int Urogynecol J. 2011;22(1):61-8.